Những diễn biến chính trong Resident Evil 6 được bắt đầu từ ngày 24 tháng 12 năm 2012. Jake Muller vốn là con trai một trùm khủng bố sinh học, đã chạy thoát khỏi một cuộc khủng bố sinh học tại Edonia và quyết định hợp tác cùng Sherry Birkin - một đặc vụ của Phòng Hoạt động An ninh (DSO) để tạo ra một loại Vacxin mới cho virus C mới.
Trong suốt thời gian này, họ bị săn đuổi bởi Ustanak, một vũ khí sinh học khổng lồ. Cả hai sau đó trốn thoát và tiến hành việc nghiên cứu của mình. Tuy nhiên, họ đã bị tổ chức BSAA tấn công phá hoại và buộc phải lao xuống vách núi. Cả hai sau đó bị một người tự xưng là Ada bắt giữ và giam cầm.Ở một diễn biến khác, một đội tấn công của Liên minh Đánh giá An ninh Chống khủng bố sinh học (BSAA) do Chris Redfield và Piers Nivans lãnh đạo để chống lại những người dân địa phương bị nhiễm bệnh. Tuy nhiên, họ bị tấn công bởi thủ lĩnh của Neo-Umbrella, người tự gọi mình là Ada Wong. Cô ta đã giết hầu hết các thành viên của BSAA, sử dụng một thiết bị tiêm virus C vào họ, biến họ thành quái vật, ngoại trừ Chris và Piers. Tuy nhiên, sau biến cố này, Chris bị mất trí nhớ và bắt đầu cuộc sống lưu vong tự do. Trò chơi tiếp tục vào thời điểm ngày 29 tháng 6 năm 2013, khi Tổng thống Hoa Kỳ Adam Benford cố gắng tiết lộ công khai sự thật đằng sau sự kiện thành phố Raccoon năm 1998 và các giao dịch của chính phủ với Umbrella, để chấm dứt hoạt động khủng bố sinh học. Tuy nhiên, địa điểm tổ chức ở thị trấn Tall Oaks của Mỹ lại bị tấn công và kết quả là Tổng Thống cũng bị lây nhiễm virus.
